基于任务的功能磁共振成像的连接性分析

功能连接通常通过测量两个脑区信号之间的相似性来定义。该技术已被广泛应用于功能磁共振成像(fMRI)数据分析,为认知神经科学家提供了大量关于脑区如何相互作用以支持复杂认知的信息。然而,在过去十年中,"连接性"这一概念在其应用于认知神经科学时在复杂性和异质性方面都有所扩展,导致解释、重复和跨研究比较更加困难。在本文中,我们从功能连接的经典概念开始,然后介绍近期方法学发展,这些发展要么估计某种替代形式的连接性,要么扩展了分析框架,希望为认知神经科学研究者带来更好的清晰度。本文发表在Physics of Life Reviews杂志。

亮点

• 我们回顾了任务相关功能连接的常见概念化方法。

• 多变量分析框架的进展带来了更敏感的分析。

• 图论有助于描述脑网络的局部和整体特性。

• 必须注意生理噪声、线性和平稳性假设以及分析水平。

关键词：fMRI 功能连接 多变量模式分析 表征相似性分析 图论

1. 引言

      认知神经科学研究的一个既定传统是关注功能定位:识别对特定认知任务表现出高度功能特异性的特定脑区。例如,梭状回已被联系到面部识别,海马旁回已被联系到局部空间环境的处理。这种方法在映射皮层特异性方面非常有用,但受限于以下事实:认知与皮层之间的映射不是双射的,简单行为的认知操作可能需要一个复杂的映射到空间分布的区域。因此,大脑越来越被视为一个具有大量连接的大型网络,这些连接存在于不同的脑区之间(见图1)。

     为了研究这些连接如何与行为相关,研究人员使用了一组统计方法,通常称为功能连接,用于量化脑区单变量激活水平之间的统计关系(通常是线性关系)。近年来,其他研究者开发了替代性分析框架,用于探测不同脑区在多变量神经模式中传递信息内容的程度,这包括被称为信息连接和表征连接的技术。与功能连接不同,这些方法试图回答的不是两个区域是否在通信,而是它们在交流什么。然而,自这些方法引入以来,一些人注意到"连接性"这一概念令人不快地模糊,需要进一步澄清。不同的研究可能在不同的假设下或在不同的水平上描述两个脑区之间的统计依赖关系,但它们都可能将其结果称为"功能连接"。这种模糊性阻碍了研究结果的有效科学交流和旨在实现普遍性的跨研究比较。为了解决这些问题,本综述旨在详细介绍在任务相关功能磁共振成像(fMRI)范式中常用的现有连接方法及其扩展。

图1. 基于任务fMRI的脑连接的常见可视化。所有可视化都是使用合成数据创建的。

A) 在解剖脑切片上基于种子的阈值连接统计图,绿色圆圈表示种子区域(内侧前额叶皮质)。

B) 在玻璃脑切片上的阈值连接的图形表示,点表示感兴趣区域的中心,边颜色反映连接强度。

C) 显示(B)中相同连接的弦图。网络是基于Schaefer 7网络和200区域图谱分配的。

D) 完整连接矩阵的热图,单元格颜色编码表示连接强度。

2.功能连接

      功能连接被定义为基于某种神经生理指标的不同脑区的协变。在fMRI中,记录的神经生理指标是单个体素的血氧水平依赖(BOLD)活动,体素级BOLD信号时程或时间序列可以在某个脑区(如海马)内的体素间进行平均以获得区域BOLD时间序列。然后,来自不同来源(如海马和杏仁核)的两个BOLD时间序列的相关性被解释为它们的功能连接。

     这种相对直接的方法通常应用于静息态fMRI数据,用于量化个体参与者的静息态或内在功能连接。任务相关的fMRI范式通常比静息态扫描具有更多的复杂性,因为它们包含旨在让被试参与特定认知过程(如记忆、情绪和决策)的实验认知任务。任务相关范式的两个关键特征需要强调,并将贯穿本综述的讨论：

     首先,一次fMRI扫描可能包括多个任务区块或试次,它们之间有不规则的间隔,这就需要将神经测量与感兴趣的事件进行时间锁定。因此,任务相关范式优先考虑fMRI信号与认知反应的并发事件时间,并经常使用某种理论血液动力学响应模型。

     其次,采用任务相关fMRI的研究者关注同一参与者在不同任务条件或事件中的行为和神经表现。换句话说,感兴趣的测量是功能连接(或其他相关测量)的条件变化,而不是功能连接本身。考虑到这些因素,我们回顾任务fMRI功能连接的三个常见分析框架。

2.1 心理生理交互

     心理生理交互(PPI)是最早且仍然最常用的方法之一,用于研究多脑区相互作用如何支持认知。在其最初的表述(现在称为标准PPI或sPPI)中,该方法表征了两个脑区在两种条件或认知状态下的功能连接差异。简而言之,sPPI方法拟合一个线性回归模型：

     其中y和x分别是目标和种子脑区的（神经）生理时程（即BOLD时间序列）。C是反映实验设计和任务时间的心理变量（例如，任务开启vs关闭），其与血液动力学响应函数（HRF，H(∗)）的卷积考虑了BOLD响应的延迟。交互项x⋅H(C)，计算为x和H(C)的逐元素乘积，是关注的焦点变量（见图2A-D）。干扰回归因子如运动参数和全局信号也可以作为额外的协变量包含在内。

图2. 心理生理交互（PPI）分析

     A) 来自目标区域（y）和种子区域（x）的生理活动时程。

     B) 在标准PPI中，单个任务变量CA-B编码对比条件A-条件B。 

     C) 心理变量H(CA-B)是根据任务预期的BOLD响应，通过将任务变量与血液动力学响应函数进行卷积获得。 

     D) PPI项通过种子生理活动x和心理变量H(CA-B)的逐元素乘积计算得出。

     E) 在广义PPI中，任务条件A和B分别编码在不同的任务变量CA和CB中。

     F) 然后用于创建两个心理变量H(CA)和H(CB)。

     G) 随后创建两个独立的PPI项。

     从sPPI模型中得到的关键参数估计是β3，它是交互项的估计权重，量化了种子区域在不同任务条件下对目标区域影响的变化程度，即任务调节的种子到目标功能连接变化。一旦为每个参与者获得回归系数β3，通常会在群体水平进行后续检验，例如双样本t检验来确定两个群组在任务调节连接变化上是否存在差异。

     自PPI的原始概念化以来，出现了三个显著的方法学发展。首先，sPPI只支持一个参数调节的有意义解释（包括二元对比；见图2B），然而一些研究者可能希望同时测试更多的操作（例如，条件A、条件B、条件C和基线）。PPI的一个扩展称为广义PPI或gPPI通过另一种表述解决了这个限制：不是只有一个编码所有条件或操作水平的心理变量C，gPPI会将每个任务条件建模为单独的心理变量Cj（其中1=条件j，0=其他所有），并计算单独的交互项x⋅H(Cj)（见图2E-G）。这种广义表述允许估计每个任务条件下特定条件的功能连接，这些可以在后续检验中进行对比。此外，研究发现gPPI在II类错误方面优于sPPI，特别是对于事件相关设计。

      第二，传统上对任务相关fMRI数据进行PPI分析时,交互项仅仅是种子区域BOLD信号时间序列与心血管响应函数(HRF)卷积后的心理变量(实验设计)的逐元素乘积;换句话说,这种交互是在血液动力学水平上建模的。然而,有人提出在神经水平上进行这种交互建模可以更准确地反映大脑中发生的过程。具体来说,需要用HRF对种子区域的BOLD信号时间序列进行反卷积,以获得其底层的神经活动时间序列。然后将这个反卷积后的神经时间序列与(未经卷积的)实验设计或任务变量进行逐元素相乘。最后,将这个乘积项与HRF进行卷积,生成与其他变量一样处于血液动力学水平的交互项。传统方法和更新方法之间的区别可以用以下公式说明:

     其中H−1表示HRF卷积的逆运算,即反卷积。研究发现,当任务变量变化比血液动力学反应更快时(即在事件相关设计中),这种反卷积程序具有很大影响,并且建议使用。此外,如果采用原始的无反卷积方法,且未对卷积后的心理变量进行中心化处理,可能会导致虚假结果,而使用反卷积方法则不存在这种问题。

     第三,为了在不对方向性做出任意假设的情况下研究大脑区域间的连接,相关PPI(cPPI)改编方法用偏相关框架替代了线性回归模型,以估计无方向性的任务调节连接变化。具体来说,基于回归的PPI方法将种子区域和目标脑区视为具有特定方向性的系统,因此使用杏仁核作为种子区域得到的杏仁核-海马连接性结果,应该与使用海马作为种子区域得到的杏仁核-海马连接性结果有不同的解释。在cPPI中,放宽任何方向性假设使该方法与功能连接的概念化更加一致,并对下游分析(如图论测度的使用)有影响(见第4节)。

     上述PPI分析的变体已被广泛用于探测不同实验条件下的任务依赖功能连接。对近300项sPPI和gPPI研究的元分析发现，它们的结果显示出对种子区域和任务组合的特异性。例如，Faul等人以海马为种子进行sPPI分析，研究自传体记忆回忆与自传体记忆的不同心理操作（如转换视觉视角、模拟替代结果）之间的功能连接差异。Gold等人应用gPPI来探究当个体关注情绪刺激的三个特定方面时，杏仁核与其他区域的功能连接如何变化；个体功能连接模式也在不同焦虑和年龄组之间进行了比较。为研究经颅磁刺激对与情节记忆编码相关的全脑功能连接模式的影响，Davis等人实施了cPPI来计算随后记住和随后遗忘的刺激之间所有脑区对的功能连接差异。值得注意的是，作者随后使用图论技术分析了全脑连接矩阵。我们在第4节详细讨论这种方法。凭借其方法学的稳健性、相对容易的实施和直接的解释，PPI至今仍然是最常用的任务相关fMRI功能连接方法系列之一。

2.2 Beta序列相关

     评估任务相关功能连接的另一种分析方法是Beta序列相关或BSC。如前所述，可以对BOLD信号时程进行解卷积以恢复其潜在的神经活动时程，可以说比BOLD信号时程更具体且更能反映认知操作，并且是事件相关设计中功能连接计算的重要程序。因此，BSC（Beta序列相关）旨在直接量化不同脑区神经活动之间的关系作为功能连接。

     具体来说，BSC首先通过一般线性模型（GLMs）进行解卷积，得出回归系数或β值，这些β值表示给定脑区在单个实验试次或事件（例如，图像呈现）水平上的神经活动。值得注意的是，获得的单试次β估计值也是一系列多变量模式分析的基础（见3.1信息连接，3.2表征连接）。BSC方法的实用性导致人们更深入地考虑这种建模方法适用的场景，以及如何优化它。在BSC的原始提议中，解卷积程序是通过一个单一的GLM完成的，该模型包含N个实验试次中的每一个作为单试次感兴趣回归变量，以及诸如平移和旋转头动估计等干扰协变量。这种建模方法被称为最小二乘-全部（LSA；见图3A），因为一个模型为所有试次生成β估计值。然而，后来发现LSA只适用于具有相对较长试次间隔的事件相关设计。另一种称为最小二乘-分离（LSS；见图3B）的建模方法克服了这一限制，它并行构建N个GLM，每个模型估计给定目标试次的一个β估计值，而所有其他试次则在一个单一回归变量中考虑。

图3. Beta序列相关（BSC）

     A) 最小二乘-全部（LSA）建模方法构建一个包含N个回归变量的一般线性模型（GLM），每个回归变量建模一个单试次，并同时估计N个回归系数（β）。任务条件用颜色编码（橙色vs紫色）。

     B) 最小二乘-分离（LSS）建模方法并行构建N个GLM。每个模型包含一个用于单个感兴趣试次i的回归变量（按条件颜色编码），以及一个用于所有条件下其他所有试次的回归变量（灰色）。跨模型收集回归系数βi。注意，对于LSA和LSS方法，实践中通常包含运动参数等干扰协变量，但为简单起见在图中省略。

     C) 回归系数或β值按任务条件分离形成beta序列，然后在感兴趣区域（ROIs）之间进行相关以生成特定条件的功能连接。

     无论选择何种解卷积建模方法，都会得到一系列β估计值，或称beta序列，这表示所有实验试次中的神经活动。然后，beta序列按任务条件分离，并对条件特异的beta序列进行相关分析以计算功能连接（见图3C）。一旦从所有条件和所有参与者那里获得连接估计值，通常会使用t检验或ANOVA等检验来测试群体水平假设，或使用更复杂的图论方法（见第4节）。例如，Cooper等人通过计算每个任务区块中实验试次的beta序列并将它们相关以构建过程特异的功能连接网络，研究了与记忆编码和提取过程相关的功能连接；然后在自闭症谱系障碍个体和健康对照组之间比较这些网络。类似地，Deng等人研究了参与者检索场景图像时的功能连接。基于个体对记忆提取质量的主观评分，作者对实验试次进行参与者内部分，分为高记忆和低记忆两类，并为每种条件构建单独的功能连接网络，然后使用一系列图论测量进行进一步分析。

     BSC（Beta序列相关）方法日益流行的一个主要原因是它对功能连接模式的任务调节变化的敏感性相对于sPPI更高，特别是对于快速事件相关fMRI设计，这可能归因于单试次水平的血液动力学响应解卷积。BSC和基于回归的PPI方法之间的另一个主要区别是估计连接的方向性，不过cPPI与BSC相当，因为两者都会产生对称的连接矩阵。最后，BSC方法使用追踪与实验中特定事件相关的神经活动的单试次β估计值，这些估计值通常也是几种多体素模式分析不可或缺的部分。我们在第3节详细阐述这种方法。

2.3 多变量技术

     第三个分析框架是一系列多变量统计方法，这些方法同时评估许多变量中的方差和协方差，如来自fMRI扫描的所有体素的BOLD信号时程。这类多变量技术有多种，包括谱聚类、主成分分析（PCA）和独立成分分析（ICA）。例如，ICA试图从观测数据中发现统计独立的方差来源。所有这些技术都能够以数据驱动的方式对表现出相似时空特性的体素进行分组，这些识别出的组可以用于连接分析，而不是像PPI和BSC示例中那样依赖先验建模假设。

     偏最小二乘（PLS）可能是最常用于评估任务相关功能连接的多变量技术。广义而言，PLS已被用于研究全脑fMRI活动与多种变量之间的关系，如实验条件（设计PLS）、参与者表现（行为PLS）、预选区域的脑活动（种子PLS）或几个因素的组合（多块PLS）。具体来说，种子PLS识别那些活动序列与种子区域的活动在任务条件之间要么普遍相关、要么特异相关的脑区。种子PLS的第一步是为种子脑区生成相关（或协方差）矩阵，分别针对每个任务条件，使得矩阵的第 j 行反映种子 j 的全脑相关模式，列代表所有目标。所有这些按条件分类的相关矩阵对种子区域1到 j 和目标区域1到 k 都以相同的方式排序。然后，按条件分类的相关矩阵垂直堆叠形成相关结构R（见图4B）。接下来，这个相关结构通过奇异值分解进行因式分解，并转换为低维潜变量（LVs），这些潜变量总结了种子-脑相关的共性和差异。

图4. 种子偏最小二乘（种子PLS）分析

     A. 从一个种子和两个目标区域提取的合成试次水平活动序列，按参与者和任务条件组织。参与者和条件水平的活动可以估计为相关试次水平活动的平均值。

     B. 所有种子和目标的条件特异性交叉相关可以跨参与者（使用参与者水平活动）或参与者内（使用试次水平活动）计算。相关矩阵垂直堆叠形成相关结构R，通过奇异值分解分解以提取潜变量。

     重要的是，尽管种子PLS将连接概念化为相关，就像cPPI和BSC一样，但原始种子PLS实现在不同的水平上计算基础条件特异性相关矩阵。如上所述，PPI和BSC方法通过时间点或试次水平活动的回归或相关系数计算个体参与者的功能连接，得到参与者内功能连接。相比之下，种子PLS通过相关区域活动的参与者水平估计（如信号变化百分比）构建相关矩阵，得到非时序的跨参与者连接。正的跨参与者相关系数表明，在种子区域有较高活动（相对于样本平均值）的参与者也倾向于在目标区域有较高活动。例如，Spreng和Grady采用种子PLS分析了三个自我参照任务（线索引导的自传回忆、展望和心理理论推理）的fMRI数据，发现一个由多个默认模式网络区域组成的LV(低维潜变量)，这些区域的参与者水平活动在所有三个任务中都与内侧前额叶皮质种子区域的活动一致相关。类似地，De Brigard等人进行了种子PLS分析，以评估右侧海马的跨参与者连接模式在情节性反事实思维的四种不同条件下如何不同。

     先前的研究表明，跨参与者相关和参与者内相关在数学上并不等价，而且在数值上经常不一致，这是由于一个称为辛普森悖论的统计现象。然而，种子PLS可以很容易地修改为研究参与者内连接。例如，可以先分别计算每个参与者的相关结构，然后计算一个群体平均相关结构

，Rk 进一步用奇异值分解分析。或者，可以直接使用奇异值分解检验参与者内相关结构，并为每个参与者获得LVs(低维潜变量)。

      还值得注意的是，PLS与其他用于降维的多变量技术（如PCA和ICA）的一个关键区别是PLS是一种监督方法。PLS寻求一个能最大化数据与明确目标之间协方差的潜在结构。在使用种子PLS分析功能连接的背景下，协方差最大化的明确目标是预选种子区域在不同条件下的fMRI活动时程。种子区域的选择通常基于先前研究或理论，这些研究或理论表明该区域对感兴趣的认知功能的关键参与。另一方面，像PCA这样的无监督方法不对特征（即脑区）的相关性做出这样的预选或假设，提取的成分不受外部标准的偏向，而是更内在于所研究的系统。因此，PCA可以首先用于执行数据驱动的降维，然后提取的成分可以作为回归变量与其他实验或行为变量的兴趣（例如，主成分回归）一起用于明确假设检验关于任务相关功能连接。

1. 信息连接和表征连接

     考虑到fMRI扫描的毫米级空间分辨率，单个感兴趣区（ROI，如左侧角回）可能覆盖数百个体素，每个体素都有其自己的BOLD信号时程。在大多数功能连接框架中（如PPI、BSC），这些体素级BOLD信号时程或其衍生的神经活动序列在ROI内的体素间进行平均，形成一个反映区域活动波动的序列，功能连接被概念化为这些单变量活动序列之间的区域间协变。值得注意的是，虽然某些功能连接技术如种子PLS确实使用多变量统计方法，但这些方法的实施是为了分解相关结构，而其构成相关系数的条目仍然是基于单变量活动序列计算的。

     随着神经群体编码概念和过去二十年的方法学进展，认知神经科学的范式转变导致更多研究关注脑活动的空间分布多体素模式，相对于跨体素平均的单变量活动，这提高了对许多认知过程的敏感性。相关地，关于ROI之间交互的研究已经建立在这些新的多体素模式分析（MVPA）技术之上，以检验区域间的信息通信。在本节中，我们回顾基于MVPA的连接分析的两大主要类别：信息连接和表征连接。

3.1 信息连接

     信息连接指的是量化多体素活动模式可分辨性的区域间协变的一类通用分析。获取ROI对离散实验条件或刺激类型的可分辨性的一个常见方法是解码分析，通常包括四个主要步骤：

     首先，基于功能定位的先验知识或数据驱动的选择方法来决定包含哪些体素。第二，重新组织所选体素的BOLD或神经活动序列为模式，使这些体素的空间分布在时间点之间得以保持，每个时间点都有其自己的多体素活动模式。第三，根据某些离散的感兴趣变量（如刺激类别，例如面孔vs房屋；或行为，例如正确vs错误）对每个时间点的活动模式进行标记。第四，选择一个分类器——一个接收多体素活动模式作为输入并返回其对每个模式标签的最佳猜测的函数，即解码实验参与者的体验（见图5A）。值得注意的是，虽然解码分析的开创性工作使用了基于相关距离的相对直接的决策标准，但后来的研究利用了更复杂的机器学习算法，如支持向量机和随机森林，以获得更好的分类性能[。重要的是，许多研究发现解码分析比传统的质量单变量分析更敏感，例如在检测内侧前额叶皮质在情感处理中的作用和腹侧前颞叶在同音词理解中的作用。

图5. A) 来自解码分析的模式可分辨性序列。多体素活动模式按体素和试次组织。训练集用于训练分类器并决定其决策标准。训练好的分类器应用于测试集试次，并生成一个模式可分辨性序列（红色），指示个别试次属于正确类别的分类器证据（如概率）的大小。

     B) 来自表征相似性分析的表征强度序列。表征差异矩阵（RDMs）指示基于某些假设或模型（模型RDM）和其多体素活动模式（神经RDM）的刺激差异结构。这些RDMs的逐行相关生成表征强度序列（红色），反映刺激属性和脑活动之间的二阶对应关系。来自不同脑区的模式可分辨性序列或表征强度序列相关，分别用于计算信息连接或（基于模型的）表征连接。

     给定分类器对每个多体素活动模式的输出决策指标，可以收集一个试次水平的模式可分辨性值序列，这类似于BSC方法中的beta序列。对于任何给定的ROI，这些模式可分辨性值可能在实验的试次间波动，这是由于诸如刺激的典型性（例如，"知更鸟"比"鸵鸟"更是"鸟"的典型代表）和注意力分散等因素，以及信息处理中上游区域的影响。然后，就像BSC方法将功能连接计算为beta序列的相关一样，信息连接方法计算两个ROI的模式可分辨性序列的相关系数，并量化两个区域的多体素活动模式分辨不同刺激身份的程度。两个ROI之间的高信息连接表明它们倾向于同步地能够（或不能）分辨刺激身份，这可能是由于它们对任务相关信息的通信或交换。

     相对于单变量分析，解码分析提高的敏感性被发现在信息连接相对于功能连接中得以保持。在信息连接的开创性fMRI研究中，当参与者感知人造物体的图像时，信息连接描绘出连接许多参与物体处理的经典脑区（如左侧梭状回、缘上回）的网络，而功能连接测量未能做到这一点。类似地，在视觉处理领域，Ng等人计算了不同视觉皮层层次对随机点立体图的多体素模式可分辨性，发现观看支持统一3D知觉体验的双眼立体图与观看不支持的立体图相比，与增强的前馈信息连接相关，这表明3D结构信息的自下而上传播。

     信息连接也被应用于研究语义认知。Soto等人发现，对生物和非生物词的深度加工（即想象与老虎相关的特征，如其形状、颜色和情境）而不是浅层加工（即关注"TIGER"的语音学）增强了常见语义认知相关区域（如左侧眶额皮层、前颞叶）之间基于语义类别的信息连接，而功能连接没有观察到显著差异。

     尽管其敏感性得到提高，信息连接方法不可避免地受到任何解码分析固有限制的影响。例如，较简单的分类器可能更容易解释但准确性较低，而更复杂和强大的分类器需要更多的每类观察样本用于训练（例如，[75]将36个独特刺激中的每一个呈现八次）。考虑到许多fMRI研究的扫描时间有限，监督学习所需的类别标签重复不可避免地限制了刺激的变异性，从而影响结果的可推广性。另外，也可以使用同一类别的不同代表，如"红雀"、"鸵鸟"和"企鹅"来自"鸟类"类别。虽然这种方法通过减少偶然只选择特异性代表的可能性来改善可推广性，但类别内和类别间的变异性变得更难控制（例如，"鸟类"可能是一个比"车辆"更加/不那么同质的类别），并且可能会出现关于这些预定义类别是否是现实世界实体的有意义划分的担忧——尽管这个限制在某种程度上可以通过表征相似性分析来解决。

3.2 表征连接

    表征连接指的是量化所涉及脑区的某些表征属性协变的广泛类别分析。在认知神经科学中，术语"表征"指的是由某些行为相关实体或概念（如刺激图像或自传体记忆）引起并代表它们的神经响应（如多体素活动模式）。

    例如，当参与者仔细观察一张猫的图片时，这种体验的神经表征在大脑中被维持为高维表征空间中的一个点。关键的是，神经群体或脑区如何表征我们的体验的一个重要特征是其表征几何——即其对不同刺激的反应的相对距离，这通常被形式化为表征差异矩阵（RDM），使用相关距离或其他测量来量化所有成对的差异。RDM是表征相似性分析和表征连接的核心。

     因为RDM将表征几何特征描述为相同大小的矩阵（m×m，其中m是条件或时间点的数量），人们可以通过计算它们向量化的下（或上）三角RDM的相关来方便地量化两个表征几何的相似性。这种测量被称为无模型表征连接，因为它不需要对ROI的表征几何进行明确的假设或建模。先前的研究发现，表征连接揭示了独特的脑网络结构，这些结构不能完全由基于单变量激活的功能连接或其他方法来解释。例如，一项研究发现，在自利vs利他行为中，与努力和奖励相关的脑区（即前扣带回和前岛叶）的表征连接存在显著差异，而功能连接则没有，这证明了表征连接对区域间通信的信息内容具有更高的敏感性。然而，无模型表征连接的一个限制是脑区之间所通信的确切信息类型的模糊性。

    相反，基于模型的表征连接表征了两个脑区相对于假设的参考表征几何在多大程度上表征相似的信息。这个参考可以基于形式理论、行为反应或计算模型，并以模型RDM的形式呈现。

     模型RDM与脑RDM进行比较以获得假设和观察到的表征几何之间的对应度测量（即表征强度），这是典型表征相似性分析中的一个关键程序。在一种基于模型的表征连接方法中，表征强度测量在所有参与者的不同ROI中分别计算，如果满足以下条件，则认为两个ROI存在表征连接：1) 两个ROI的表征强度在参与者间都显著为正，2) 它们的表征强度没有显著差异。

     基于模型的表征连接的另一种方法使用条件或试次水平的表征强度估计。具体来说，不是获得一个跨越所有条件和时间点的两个表征几何的单一汇总统计量，而是在模型和脑RDM之间进行逐行相关（见图5B）。随后，基于模型的表征连接可以类似于信息连接的计算方式，计算为两个ROI的表征强度序列的相关。据我们所知，目前还没有fMRI研究使用这种基于模型的表征连接公式来检验表征的全脑通信，尽管有些研究采用了多模态方法来评估区域间交互。

3.3 多模态方法

     如上所述，信息连接和基于模型的表征连接都可以计算为试次水平表征信息估计的相关，类似于功能连接被计算为试次水平beta的相关。值得注意的是，所有这些方法都是基于所有涉及脑区的相同神经测量（如单变量激活、表征强度）来评估统计依赖性。然而，这些神经群体可能支持不同的认知过程或具有不同的机制，不同的神经测量对这些过程或机制的敏感性可能不同。因此，研究区域间连接或交互时，最好不是必须对所有区域使用相同的神经测量，而是使用对每个区域在理论或经验上最合理的测量。

     例如，在研究情绪场景的记忆时，Ritchey等人相关了杏仁核的试次水平单变量激活和皮层的表征强度，发现对于记住的情绪场景比遗忘的场景有显著更强的杏仁核-皮层连接。最近，Huang等人研究了参与者如何通过编码过程中多样的海马-皮层交互来支持具体事物的记忆。特别是，海马单变量激活和语义认知区域（左下额回）中语义信息的表征强度之间的交互预测了项目的概念记忆，而海马单变量激活和视觉处理区域（腹内侧枕叶皮层）中视觉属性的表征强度之间的交互预测了图像样本的知觉记忆。这些发现展示了在评估区域间交互或连接时考虑多模态方法的价值。

1. 基于二变量相关的扩展——网络分析

     无论是基于单变量激活的功能连接（如PPI和BSC）还是基于多变量活动模式的信息或表征连接方法，其直接输出都只涉及两个脑区之间的协变，即二变量连接。这种空间特异性在探测相对简单的交互时可能是适当和理想的，然而复杂认知常常涉及众多脑区的贡献，这些脑区共同形成功能网络或连接组。功能网络或连接组通常通过连接矩阵来操作化，这种矩阵通常是通过使用前面回顾的方法迭代计算所有成对连接得到的。虽然这种方法通常假设二变量关系是独立的，但也可以采用调整技术（如偏相关）。在网络构建之后，研究者可以使用多样的方法来检查整个连接矩阵，并提取在局部、成对水平上无法检测到的网络特征——这些全局网络属性对认知具有独特的信息价值。

4.1 图论测量

      图论是数学的一个分支，研究由节点（或顶点）集合通过边连接组成的图，抽象地捕捉不同实体之间的关系。从数学上讲，图可以由其邻接或连接矩阵定义，其行和列代表个别节点，其条目(i, j)记录节点i和节点j之间连接的存在或强度（见图1E）。大脑也可以被抽象为一个图，其中个别脑区被抽象为节点，它们的边可以定义为由弥散张量成像（DTI）测量的结构连接或由fMRI数据估计的功能连接。在图论应用于神经影像数据的大多数情况下，图是无向的（即从节点i到节点j的连接与从节点j到节点i的连接相同）。脑图通常也是加权的，边由一对区域之间的连接强度（如相关系数）量化，尽管连接可以用某种任意阈值（如当r > 0.2时边 = 1）二值化以得到一个无权图。

     将大脑视为图的最吸引人的特征是，这种方法提供了一系列不同的图论测量，可以在整个图的背景下描述单个脑区的不同节点属性。例如，各种指标量化节点与图整合的程度，即其中心性。对于给定节点，其节点度中心性是其连接的数量或总和。稍微复杂一点的中心性测量会调整这样一个事实：一个节点连接的所有邻居在图中并不同等重要。对于给定节点，其与高度节点的连接比与低度节点的连接对整个网络的通信贡献更大，因此特征中心性和PageRank中心性都为与其他高连接节点连接良好的节点赋予高值。杠杆中心性进一步考虑节点与其直接邻居之间的连接差异，为比其邻居连接更好且因此在附近更有影响力的节点赋予高值。

     另一组指标涉及图的不同全局属性。关于信息可能在网络中传播的速度，全局效率指标计算为最短距离倒数的平均值。聚类系数通过评估一个节点的邻居之间相互连接的程度（即形成三角形）来量化图的整合程度。对于无权图，聚类系数定义为一个节点的任意两个邻居之间实际连接与所有可能连接的比率的平均值，在图的所有节点上取平均，对于加权图也有几种聚类系数的推广。值得注意的是，包括大脑在内的许多现实世界系统都表现出高全局效率和高聚类；这个特征被描述为网络的小世界性，通过将给定图的效率和聚类测量与等效的Erdös-Rényi随机图进行比较来量化。此外，给定节点的预定义社群成员归属（如大脑的不同叶和半球），模块度测量量化实际网络的社群内连接与随机结构的差异，从而指示节点划分的质量。总的来说，在不同条件或群体之间比较这些全局网络属性的测量变得越来越普遍。例如，Geerligs等人发现，虽然全局效率在不同年龄组之间保持相对稳定，但老年人表现出模块度降低，这表明与任务相关的信号或噪声的同质性随年龄增加。此外，描述全脑网络分离的图论测量常常被用作评估子网络的起点。我们接下来讨论这种方法。

4.2 社群检测

     除了在节点和全局水平检验图的属性外，另一组方法旨在基于不同节点之间连接模式的相似性或提议的社群内连接密度，将节点组织为簇或社群。例如，Louvain方法寻求网络的社群结构以最大化前面提到的模块度测量，并将节点划分为非重叠的模块或社群。社群检测随后使得能够计算和解释另一组图论测量，如模块内度、整合（模块间度与模块内度的比率）和参与系数（节点的模块内连接与其全局连接的比较）。

     另外，也可以选择使用基于静息态连接的规范大脑分区，如Yeo等人生成的7网络结构。然而，关于这些"规范"网络的划分甚至命名尚未达成明确共识，而且人们也应该注意静息态和任务相关网络之间的差异。此外，在对不同人群（如年轻人和老年人）或不同任务条件下的数据差异进行统计检验之前，从理论上证明或统计验证估计或选择的社群结构对数据的普遍适用性是至关重要的。

     并非所有脑区或社群都是平等的。研究表明存在网络枢纽区域——这些节点在不同功能模块之间的通信中发挥重要作用，对模块间交叉对话至关重要（如角回和楔前叶）。因此，将脑区严格、非此即彼地划分为非重叠模块可能过于简化了脑网络结构。已经有人尝试使用各种算法将脑区组织为重叠社群。此外，当参与者参与各种认知任务或表现不同水平时，某些脑区可能会动态地改变其与其他网络的关联。这种类型的脑动态性会被传统分析方法忽略，但可以通过将不同类型的区域连接或交互建模为多层网络的不同层来捕捉。另外，多层网络也可以用于完全分析不同模态，例如将基于fMRI的功能连接与基于DTI的结构连接结合起来。

1. 连接性的局限性和未来方向

     尽管在认知神经科学研究中得到广泛应用，到目前为止回顾的功能、信息和表征连接技术仍然至少存在三个局限性或陷阱：生理噪声、线性性和平稳性假设、以及分析水平。我们在下面简要讨论每一个问题。

5.1 fMRI的低时间采样率

     fMRI是有噪声的。为了换取高空间分辨率的全脑覆盖，fMRI扫描通常具有约2秒的重复时间（TR）。这种0.5Hz的时间采样率低于许多可能在测量的BOLD信号中引入主要伪影的生理事件的频率，如心脏搏动和呼吸，以及参与者在扫描仪内的头部运动。重要的是，这些生理噪声不仅在静息态功能连接中产生虚假的活动相关，在用BOLD信号计算的任务相关功能连接中也会产生虚假相关。

    已经投入了大量努力来分离神经和生理活动对BOLD信号的贡献。特别是对于任务相关fMRI，从BOLD信号解卷积估计的神经活动似乎受上述问题的影响要小得多，因此功能连接的假阳性率不会被夸大。然而，这些生理伪影对多体素活动模式（如模式可分辨性和表征强度）以及由此得出的连接测量的影响程度还知之甚少。最后，增加fMRI的时间采样率也可以通过允许统计模型更有效地捕捉生理效应来缓解这个问题。通过对神经激活序列进行更精确的时间特征描述，更快的fMRI还可能为基于动态功能连接、Granger因果关系和动态因果建模等统计框架的更好的因果推断打开大门。

5.2 线性性和平稳性假设

     大多数连接性分析的一个显著特征是它们被计算为皮尔逊相关或线性回归的系数，这量化了变量之间的线性关系。然而，两个变量（如两个脑区的活动）也可能以各种非线性方式在统计上相互依赖，而皮尔逊相关在捕捉这些关系时会失效（见图6）。实际上，静息态功能连接研究发现某些区域间交互是非线性的，尽管有人认为线性相关在捕捉大多数统计依赖性时已经足够，而观察到的非线性依赖可能是虚假的。

图6. 具有50个观测值的两个随机变量之间的各种统计关系

r，皮尔逊相关系数；MI，互信息。

     无论如何，人们可以采用一系列统计测试来量化非线性关系。斯皮尔曼ρ和肯德尔τ都通过对观测值进行排序而不是使用其原始值来测量变量的顺序关联（例如引文[146]），尽管这种关联仍然假设是单调的（即较高的x与较高的y相关联）。在合理预期存在高阶关系的情况下，也可以首先根据假设的顺序转换其中一个变量，然后应用线性或单调测量之一。在相同的理论基础上，最近提出的一种方法利用明确定义的基函数来捕捉表示各种统计关联类型和强度的功能坐标。类似地，对于回归，广义加性模型使用平滑函数来检测非线性关系。此外，信息论测量如互信息（MI）和信息变差，以及适用于单变量和多变量数据的距离相关，都能够捕捉变量之间的非线性统计依赖，因此可以用作连接性的替代测量。

     fMRI连接性分析的另一个常见特征和局限性是它们假设它们评估的关系是平稳的，也就是说，区域间的交互发生在某个固定的时间框架内。例如，在PPI中，因变量的生理时程在TR-by-TR上与自变量匹配，假设从种子到目标存在即时效应。虽然可以在其中一个变量中引入固定延迟（如2个TR）来估计时间延迟效应，但建模的区域间交互仍然假设发生在固定或平稳的时间框架内。然而，脑连接可能在不同的时间框架内动态发生。虽然本综述关注的是与知觉刺激和外部线索任务时间锁定的功能连接，但静息态连接模型在描述fMRI时程中自发的、动态的连接变化方面有更大的自由度。重现量化分析（RQA）是一个有用的工具，用于识别两个时间序列匹配序列的重现或对齐，可以有效地在时间上推广交叉相关函数，以捕捉两个fMRI时程之间的非线性和非平稳统计依赖。迄今为止，大多数使用RQA的fMRI研究都集中在静息态数据上。尽管如此，RQA可能也会为评估任务相关数据中的脑网络动态提供新的见解。

5.3 分析水平

     前面提到的大多数方法都是在个体参与者水平上估计任务相关连接性。也就是说，首先在每个参与者内部计算量化脑区之间（线性）统计关系的回归或相关系数，然后使用后续检验来研究连接性估计在群体水平上是否显著不同于零（单样本t检验），实验条件之间是否存在差异（双样本t检验或ANOVA），或者这些参与者水平的连接性估计与某些行为变量的关联程度（相关或回归）。

      虽然这种逐步实施在计算上方便且被广泛采用，但其他一些方法在不同的分析水平上估计连接性。如前所述，原始种子PLS分析计算脑区参与者水平活动的相关，得出跨参与者的连接性估计。值得注意的是，这种跨参与者连接性在数学上与参与者内连接性是不同的：当在亚组或个体中检验时，显著的群体水平效应可能不存在（甚至反转），这种现象被称为辛普森悖论。而另一种称为跨受试功能连接（ISFC）的方法计算不同参与者之间试次水平活动序列的相关。虽然"跨受试"似乎可以与"跨主体"或"跨参与者"互换，但ISFC在数学上实际上更类似于参与者内或参与者内部连接性，同时能够消除来自每个参与者内部固有连接性的偏差。最终，关注这些方法学细节并确定最符合假设的分析方法（包括分析水平）是至关重要的。

1. 结论

      "脑连接性"这一概念无疑导致了大量研究，探讨不同脑区如何合作或竞争以支持复杂的认知过程，并启发了许多用于分析来自任务相关fMRI和其他神经成像技术的神经成像数据的先进统计方法的发展，如信息连接和表征连接。尽管发现丰富，但由于方法学的模糊性和不一致性，结果的可解释性和可比性会受到了不利影响。通过本文，我们旨在介绍和比较任务相关fMRI连接性分析的主要技术，从而澄清混淆点，同时也提出未来改进的潜在领域。

     我们强调"连接性"不应被视为指代一套固定的分析程序的技术参考，而应该被视为一个通用的总称，涵盖许多相关的方法，这些方法有细微但关键的方法学差异。未来的研究可能会使用模拟的fMRI数据来为各种统计程序的可比性提供更多见解。总的来说，我们在此鼓励未来的研究者尽可能详细地解释他们对"连接性"的概念化和分析程序，以最小化模糊性，并允许进行有意义的跨研究比较和元分析。

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